免疫疗法可以说开创了肿瘤治疗新纪元。

 

这种“新型”抗癌方式，也让科学家们争相投入探索更具潜力的免疫细胞治疗中，为癌症免疫治疗提供更多可选择的策略。

自然杀伤细胞（natural killer cell, NK细胞）就是其中的一种。

作为人体先天性免疫系统的一部分，NK细胞能对身体内遇到的各种病原体迅速作出反应，是抵御危险感染或异常细胞的第一道防线，通常也被认为是身体对抗癌症的正常储备。

它的抗癌广谱性受到了一众科学家的追捧，而NK细胞也同样不负众望，显示出良好的肿瘤杀伤效果，基于NK细胞的多种抗癌策略也得到了进一步开发。

近期，Nature Reviews Clinical Oncology杂志发表了一篇综述性文章，重点介绍了将各种NK细胞产品及其辅助性疗法用于人类癌症的多种方法，还确定了NK细胞疗法研究的未来途径。

 

△ 探索用于癌症免疫疗法的NK细胞平台

 

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作为抗癌杀手，NK细胞有什么与众不同？

 

说起抗癌，T细胞可是公认的“抗癌大将”。无论是当下大红大紫的CAR-T疗法，还是基于T细胞的多种免疫疗法都在攻克肿瘤上，惊艳不已。

而NK细胞其实与T细胞扮演着相近的角色，二者相比，NK细胞甚至有着更为卓越的抗癌优势。

为什么说是更为卓越呢？这与NK细胞的自身特性有关。

与T细胞相比，NK细胞不表达身体重组的抗原受体，而是表达激活受体和抑制受体的随机组合，通过这些不同受体的刺激信号与抑制信号的净平衡，导致对靶细胞的反应或耐受。

 

△ NK细胞通过平衡信号响应病毒感染和转化的细胞

 

在病毒感染或转化时，细胞通常上调NK细胞激活受体的刺激配体，如NKG2D，由此产生的相互作用诱导激活信号水平超过通过抑制性受体产生的信号，从而激活NK细胞的细胞因子释放和对靶细胞的细胞毒性。

 

针对癌细胞，NK细胞可以在没有抗体或MHC的情况下，识别癌细胞并迅速作出免疫响应，对于那些失去自身表示的MHC-Ⅰ型细胞，它可以无需激活就直接杀伤，做到了更快速、更全面的“杀敌”功效。

 

也就是说，在T细胞不能识别MHC I下调的癌细胞的情况下，NK细胞具有治疗潜力。

另外，ADCC是NK细胞介导的杀伤癌细胞的另一个关键机制，可以通过使用靶向肿瘤相关抗原的治疗性单克隆抗体来利用这种活性。

事实上，有证据表明，NK细胞介导的ADCC是导致血液瘤或实体癌患者使用治疗性单克隆抗体（如rituximab和trastuzumab）取得成功的重要机制。

当然，除了直接诱导细胞毒性外，NK细胞还通过产生促炎性细胞因子（包括IFNγ和TNF）对转化细胞产生反应。这些多效性蛋白除了具有增强细胞毒性CD8+T细胞反应的能力外，还对癌细胞具有强大的抗增殖、抗血管生成和促凋亡作用。

 

02

NK细胞，抗癌最具潜力的“实力选手”

 

NK细胞的抗癌广谱性让NK细胞疗法正在成为治疗某些癌症的安全有效方法。

通常，NK细胞定向疗法的发展有两个主要重点：优化用于过继转移的治疗性NK细胞的来源以及增强NK细胞的体内毒性和持久性。

因此，确定优化这两个方面的方法具有重要的临床意义。

治疗性NK细胞像CAR-NK细胞，干细胞来源的NK细胞，脐带血NK细胞，NK细胞系，适应性NK细胞和细胞因子诱导的记忆样NK细胞等。

目前，全世界各地都有开展关于各种来源的治疗性NK细胞的临床测试。

△ 治疗性NK细胞产品部分正在进行的临床试验

 

另外，各种提高NK细胞效应功能的途径也已经被开发。

包括基因修饰的NK细胞正在被研究作为改善过继性NK细胞疗法抗肿瘤活性的手段，例如，CAR-NK细胞、具有修饰形式的CD16的NK细胞、敲除CD38的NK细胞等等。

在体内增强NK细胞治疗活性的辅助方法还包括，基于细胞因子的药剂（例如IL-12、IL-18和重组IL-15等），NK细胞衔接（engager）分子（例如TriKE，ROCK衔接器，NKCE和TriNKETs）和免疫检查点抑制剂等。

 

△ 各种增强NK细胞效应功能的方法

 

与抗癌的“实力战将”T细胞相比，NK细胞疗法似乎更具有潜在的优势，包括更易于控制的安全性和更好的移植限制（例如，无需自体细胞，提供了现货产品的机会）。当然，NK细胞疗法也与T细胞所面临的困境一样多，相信随着科学家更为深入的探索，关于NK细胞，甚至更多免疫细胞的抗癌功效被挖掘出来，为抗癌治疗增加更多可选择的策略。

 

参考文献：

Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy，Nature Reviews Clinical Oncology (2020)

 

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