全球首例！CAR-T治疗一次治愈肿瘤和红斑狼疮！
40 岁出头的王芳芳（化名）患有系统性红斑狼疮 20 多年了。去年 6 月开始，她的右腿出现疼痛，只能坐轮椅，在湖北老家被确诊为一种侵袭性很强的肿瘤——弥漫大 B 细胞淋巴瘤。去年 8 月中旬，王芳芳从湖北老家来到北京大学深圳医院求医，并幸运地获得了参与该院细胞治疗中心针对血液肿瘤的临床试验机会。
王芳芳接受了复合双靶点 CAR-T（CD19/BCMA）细胞免疫疗法后，治疗后 9 个月复查，除了原来淋巴瘤完全清除干净，她体内多年的顽固性红斑狼疮抗体也全部转阴，这意味着她的红斑狼疮已经临床治愈。截止目前，经过国内外公开的文献查询，这是全球首例使用复合双靶点 CAR-T（compound CD19BCMA CAR-T）细胞免疫疗法同时临床治愈弥漫大 B 细胞淋巴瘤和难治性红斑狼疮的案例，是深圳在肿瘤临床研究和治疗领域的又一重大突破。
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女子同时患上两种难治疾病
20 多年前，王芳芳患了系统性红斑狼疮，从那时起，她每天都要靠服用激素等药物来控制病情。一旦停药就会导致病情加重，长期的药物副作用导致她出现多种并发症，如体型发胖、脱发、骨质疏松，她一直期盼着有一天能不再吃药。
更槽糕的是，去年 6 月，王芳芳的右腿开始疼痛，且病情进展迅速，她很快就无法行走，需要坐轮椅。她在宜昌当地医院经病理诊断为弥漫大 B 细胞淋巴瘤，肿瘤位于右膝关节处，直径有十几厘米，并侵犯到了股骨、左侧腹股沟淋巴结以及骨髓。这种淋巴瘤在红斑狼疮患者群体里并不少见，这两种疾病之间存在一定关联。
如果不治疗就只能一直坐轮椅，这令王芳芳无法接受，病理确诊术后，医生建议她进一步接受化疗，巩固治疗效果，王芳芳曾尝试过化疗，化疗药物的副作用令她不愿意再次尝试。
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一次治愈两种难治性疾病
去年 8 月，王芳芳在亲戚的推荐下来到北大深圳医院治疗。据该院血液内科医生张文丽介绍，患者入院后全身一般情况较差，疾病较广泛，已侵犯骨髓。血液内科团队按照诊疗规范给予了减低剂量的化疗，但她因为合并有活动性系统性红斑狼疮，在治疗过程中出现了持续的粒细胞缺乏、持续发热和全身骨痛等多种并发症。
因不耐受化疗，考虑到患者同时患有侵袭性淋巴瘤和红斑狼疮，经多学科讨论及医院严格规范的伦理审查和医学评估后，王芳芳入组参加 CAR-T 细胞免疫疗法的临床试验。
张文丽表示，CAR-T 细胞免疫疗法是先采集病人的外周血，从中提取病人自身的 T 细胞；然后将病人的 T 细胞改装成 CAR-T 细胞，让其具备精准识别肿瘤（癌）细胞的能力，并进行体外培养扩增；把扩增好的 CAR-T 细胞回输到病人体内，对肿瘤（癌）细胞进行精准杀伤。回输后严密监护病人，尤其是控制前几天身体可能出现的剧烈反应。
据了解，由于王芳芳体内除了侵袭性淋巴瘤外，还有高滴度的红斑狼疮自身抗体，二者之间相互关联，仅控制肿瘤可能并不能达到长期控制疾病的目的。北大深圳医院血液内科团队最终为她设计了复合双靶点 CAR-T（CD19/BCMA）细胞免疫疗法。这意味着在同一个 T 细胞上同时安装针对 CD19 和 BCMA 的抗原受体，以期在治疗淋巴瘤的同时可以一并治疗红斑狼疮，以减少疾病复发的机会。
▲接受 CAR-T 细胞治疗一个月后，王芳芳可自主慢慢行走。
2019 年 9 月，连续 2 天，这些经过"改造升级"的复合 CAR-T（CD19/BCMA）被回输进王芳芳的体内。令医护团队感到惊喜的是，王芳芳的 CAR-T 治疗非常顺利，在回输后，病人没有出现严重的并发症。整个治疗过程仅出现了持续不到一周的轻微低烧，此外再无其他不适症状，她的精神状态一直很好。而且，复合 CAR-T 细胞成功在她体内扩增并持续 4 月。
回输后一个月（2019 年 10 月）复查，王芳芳体内的弥漫大 B 细胞淋巴瘤完全消失，她已经不用坐轮椅，可以借助拐杖自己慢慢走路。复合 CAR-T 细胞回输后 2 个月（2019 年 11 月），王芳芳已经完全脱离了拐杖，可以自主行走了。今年 6 月，复查时发现，王芳芳体内的 B 细胞恢复到正常水平，同时所有与红斑狼疮相关的自身抗体全部转阴，这意味着她的免疫功能已经重建，完全达到了治疗前的预期，红斑狼疮已经临床治愈，再也不需要每天吃药了。
▲在接受 CAR-T 细胞治疗 9 个月后，王芳芳完全康复。
"没想到治疗效果这么好。"王芳芳说，"我现在的生活和正常人没什么差别，不需要再服用任何药物，只需要按医嘱定期复查就可以了。"目前，她已停用药物治疗 9 个月，重新长出了黑色的秀发，体型、体力和精神状态良好，对未来的生活充满期待。
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CAR-T细胞免疫治疗屡次实现突破
据了解，北大深圳医院是深圳市最早具有干细胞治疗资质的医疗机构，该院血液内科有多年的造血干细胞移植临床实践。早在 2016 年，北大深圳医院血液内科经过多次的伦理委员会审查，已获准开展 CAR-T 细胞临床试验，并申报了多项复发、难治性血液肿瘤患者的临床试验。入组患者需经过医生充分评估和伦理审核，符合条件的才可以参与 CAR-T 细胞临床试验。
▲北京大学深圳医院血液内科团队合影。
截至目前，该院血液内科一共完成了 30 多例 CAR-T 细胞治疗临床试验，所有患者都是在传统治疗方法无效的情况下，抱着"最后一线希望"来就医。绝大多数患者接受了 CAR-T 细胞治疗后疾病得到控制或不再复发。2019 年 4 月，北大深圳医院血液内科完成了全球首例用 CAR-T 细胞免疫疗法成功逆转皮肤 T 细胞淋巴瘤（Sezary 综合征）的案例。
经过国内外公开的文献查询，王芳芳是全球首个使用复合双靶点 CAR-T 细胞免疫疗法成功临床治愈弥漫大 B 细胞淋巴瘤和红斑狼疮的案例。"通过临床试验，我们一直在不断探索疗效更好、风险更小的 CAR-T 细胞治疗方法，希望给更多患者带来生的希望。"该院血液内科主任张红宇说。
深圳晚报记者 周倩 通讯员 彭蓓 李梦园
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