每年的11月20是全球的“世界慢性阻塞性肺病日”，世界卫生组织提示这是一种会逐步威胁生命的肺部疾病，具有高病死率、高负担等特点。这些年，因国内广泛的烟草烟雾接触、室外空气污染等，导致此疾病的患病率逐年提高，并有年轻化的趋势。因慢性阻塞性肺病进展缓慢，同时大多数普通人缺乏对此疾病的了解，因此往往发现时，已经是疾病的终末期。对于终末期的患者，除了传统的药物介入治疗，近年来，肺移植手术也逐渐成为治疗的重要手段。

 

 

       然而，需要肺移植的病人数量远远高于器官捐献者的数量，因此很多的患者由于供体器官的短缺而得不到有效的治疗最终死亡。然而随着医疗技术的发展，未来这类疾病的治疗将有更多的选择。干细胞因其具有的多向分化潜能，得到诸多研究者的重视。

 

       在早期的研究中，研究者都只是将干细胞在特定培养条件下诱导成某种细胞，或者在合成的生物支架材料上混合干细胞，进行某些疾病的治疗，部分治疗方式已在临床上已经取得了一定的治疗效果，然而目前尚无法用于器官移植的治疗。近年来，结合3D培养，利用胚胎干细胞或间充质干细胞形成的类器官，已广泛用于多种疾病如发育障碍、退行性疾病、癌症等的研究，但是目前的类器官也无法用于组织或器官的移植。

 

       在最新的一项研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员成功在小鼠胚胎中移植干细胞，最终生长出功能齐全的肺脏。相关研究结果发表在顶级杂志Nature Medicine上。

 

       研究人员首先在小鼠的内胚层通过基因敲除构建了一种特殊的环境，基因敲除阻止了受体小鼠囊胚形成肺脏。接下来，研究人员将经过一定浓度2-丙基戊酸和白血病抑制因子处理过的供体的多潜能干细胞植入到基因敲除小鼠囊胚中，经过2-丙基戊酸和白血病抑制因子处理过的干细胞高表达阶段特异性胚胎抗原1（Ssea1)。通过这种方法产生了一个“嵌合”的囊胚，它是供体细胞和宿主细胞的混合体，移植的供体多潜能干细胞利用受体囊胚组织微环境的信号分子，并在与宿主胚胎干细胞竞争胚胎中存在的促进生长的分子中胜出，从而形成具有完整功能的肺脏。“嵌合”囊胚在受体母鼠子宫内健康发育，出生后肺脏功能健全，“嵌合”幼鼠也顺利生长到成年。

 

 

       图释：在野生型小鼠体内移植多能干细胞，移植的干细胞在与受体胚胎干细胞竞争中失败，最终受体胚胎干细胞发育成完整的肺脏；当敲除Ctnnb1基因后，向供体小鼠体内移植多能干细胞，利用微环境中的生长条件，供体多功能干细胞成功发育成完整肺脏。

 

       同时，这些多潜能干细胞是在小鼠囊胚期免疫系统尚未发育时就已经植入，因此这种肺部“嵌合”的小鼠，没有对供体干细胞发育的肺脏产生免疫排斥反应。通过多种方法如组织染色、流式染色等也证明形成的肺脏组织与正常小鼠的肺部组织结构一致。

 

       进化基因组学的研究显示，从两栖类、爬行类到哺乳动物中啮齿目的小鼠再到灵长目的人类，肺脏发育的很多遗传信息都是保守的，因此，未来将在大型物种内和物种间进行器官的培育与移植的测试。将来的某一天，或许可以利用人源的干细胞，在动物身上生长出人类的大型器官进而移植治疗人类的某些疾病。

 

参考资料：

1.Munemasa Mori et al. Generation of functional lungs via conditional blastocystcomplementation using pluripotent stem cells. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0635-8.