在影响人类健康的疾病排名中，心脑血管疾病和肿瘤不出意料地承包了前两名，然而第三名却是一个常被“忽视”的领域——慢性疼痛。
据《中国疼痛医学发展报告（2020）》数据：中国慢性疼痛患者超过3亿人，且以每年新增2000万的速度飙升。然而，“疼痛治疗却没有跟上需求”，甚至掺杂着阿片类药物这类是天使也似恶魔的选择。
于是在持续性的疼痛之下，患者虽然看上去生命无虞，生活质量却大不如前，研究数据显示，85%的慢性疼痛患者严重抑郁，32%的慢性疼痛患者有自杀倾向。
深知背后严峻性的科学家们正在努力开拓新疗法。近日，美国疼痛与神经科学学会（ASPN）发布《慢性疼痛再生医学治疗的循证临床实践指南：来自多学科工作组的共识报告》[1]，在总结现有再生医学治疗慢性疼痛的证据后认为：对一些特定的慢性疼痛患者而言，与传统药物与相比，使用再生医疗手段可带来卓越的镇痛效果，并可提高患病部位功能，提高患者生活质量。
△该论文发布于《Journal of Pain Research》
其中，凭借着独特的免疫调节及抗炎特性，间充质干细胞（MSC）登上该国际指南，证据显示MSC在治疗慢性疼痛的表现上颇为亮眼，能缓解包括肌腱病、肌肉病变、骨关节炎、神经性疼痛等多个疾病引发的疼痛，或能替代“阿片”成为一众患者的新选择。
对含蓄内敛的中国人而言，疼痛似乎“忍一忍就过去了”。然而，世界卫生组织明确指出：当疼痛持续三个月或更长时间，就再不只是一种症状，而是一种需要重视的独立疾病，即慢性疼痛，目前，该病已被国际疾病分类(ICD-11)收录。
医学界常用非甾体抗炎药与阿片类药物对疼痛控制，其中，前者适用于轻、中度疼痛，后者常用于缓解急性疼痛、癌痛和姑息治疗，但各自的缺点也是显而易见的，非甾体抗炎药镇痛效果较弱，且常伴有副作用，如增加胃出血、血栓的风险，且肝肾功能不全者需慎用。阿片类药物的镇痛效果强劲，但上瘾、滥用问题也是客观存在的。
据2021年世界毒品报告显示，全球因药物使用障碍死亡的12.8万例中，近70%由阿片类药物导致。
基于这种情况，一些研究者尝试用再生医学“破局”，其中，间充质干细胞因具有免疫特权（无需配型使用）、旁分泌效应被寄予厚望。在指南中，研究者提到：MSC可以通过分泌生物活性分子来调节愈合反应，例如血管生成素（Ang)-1、Ang-2、骨形态发生蛋白（BMP）、脑源性神经营养因子（BDNF）、IL-6和VEGF。
其次有研究证实：MSC有抗炎作用，能够调节免疫反应并减轻炎症；能抑制小胶质细胞及星形胶质细胞活化来减少促炎因子如 IL-1β及IL-17释放，增加抗炎因子如IL-10表达，抑制iNOS活性，通过减轻炎症反应来缓解慢性病理性疼痛。
最后，干细胞可能对神经系统产生影响，调节神经传导和疼痛信号的传递。这可能涉及干细胞对神经元活性的调节，包括减少神经元的兴奋性和改善神经元功能。
指南整理了MSC能缓解肌腱病、肌肉病变、骨关节炎、神经性疼痛等多种疾病引发慢性疼痛的证据。
肌腱病简称腱病，主要表现为肌腱（非止点性腱病）或肌腱与骨骼连接处（止点性腱病）的疼痛、压痛、甚至断裂，大多与过度使用或组织退变性有关。
2021年，18名患有慢性、顽固性外侧肘肌腱病的网球运动员（以前接受过非手术治疗但未成功）接受了脂肪间充质基质细胞注射，并配合物理治疗。为观测患者改变，研究者在随后的12个月内进行了一系列临床评估。
△使用脂肪来源的间充质基质细胞有望改善慢性肘外侧肌腱病：一项初步研究[3]
在6个月的临床评估中，与基线相比，平均视觉模拟量表（VAS，疼痛评估）显著改善，MRI评分系统显示肌腱病等级显著提高，而到了注射的第12个月，VAS最大疼痛评分进一步降低。运动员平均在接受干预后2-4个月里恢复了打网球的能力。
该研究证实：患有顽固性外侧肘肌腱病患者在注射自体脂肪间充质基质细胞后在总肌腱起源处表现出显著的临床和结构修复，为该病带去新的治疗选择。
此外，Pascual-Garrido等人报告了间充质干细胞在髌骨肌腱病中的应用，在他们的实验中共治疗了8名患者，并在随访5年时报告了患者对治疗的高满意度。
骨关节炎是导致慢性疼痛的主要原因之一，有数据显示：全球65岁以上老人里约有80%正在承受慢性疼痛，在这些人群中，90%女性和80%男性患有骨性关节炎。然而，治疗方法却较为贫瘠，通常以镇痛与缓解病程为主，无法逆转已经损伤的软骨。
△造成骨关节炎因素：年龄、重复性创伤、遗传因子、肥胖等
在这种情况下，拥有免疫调节、自我更新及多向分化潜能的MSC成为希望之星。在一项探索MSC治疗膝关节OA作为关节置换手术替代方案的荟萃分析[4]中，研究者对比了1069例受试者的前后情况。
他们发现：接受MSC治疗的患者在6个月和12个月的随访中持续改善，平均视觉模拟量表（痛觉评分）分别从18.37提高到30.98和36.91；平均WOMAC评分（包括疼痛、僵硬和功能等条件）分别从25.66改善至25.23和15.60；平均步行距离分别从71.90提高到152.22和316.72。
除此以外，平均Lequesne量表与KOOS分量表均显示明显改善，根据这些证据，研究者认为：MSC是治疗OA的可行方案，可导致所有临床和功能考虑的结果总体显著改善，且无论细胞来源如何。在早期退化阶段接受治疗的患者报告了具有统计学意义的更高结局。
另一则涉及875名患者的荟萃研究[5]在得到类似结果的同时还额外提示：植入关节的脐带间充质干细胞可以形成透明软骨，并在软骨下形成骨组织，甚至比透明质酸钠更快速、更显著、更持久地减轻关节疼痛，改善关节功能。
△间充质基质细胞移植对膝骨关节炎患者预后的影响：系统评价和荟萃分析
肌肉病变涉及多种原因导致的肌肉结构和功能异常，如遗传因素、神经损伤、代谢障碍等，这些因素可能导致肌肉纤维变性、萎缩或炎症反应，进而影响肌肉功能。
2018年，来自德国柏林的一众研究者向20例接受过髋关节置换术的患者注射间充质基质细胞[6]，以治疗他们受伤的臀中肌。在两年的随访中，研究者没有观测到任何与治疗相关的不良事件，MSC组早在第6周就显示出臀中肌力量的改善；到了第26周，肌肉体积增加，且组织学表明细胞治疗后愈合速度加速。证实了干细胞改善受伤骨骼肌的可行性与安全性。
△与安慰剂相比，同种异体胎盘衍生的间充质样粘附细胞（PLX-PAD） 治疗导致治疗和未治疗肌肉的收缩力矩改善
躯体感受系统的损害和疾病直接导致的疼痛被称作神经性疼痛，可由外伤和（或）疾病致末梢神经、脊髓后根、脊髓及其以上中枢神经某些部位损伤而引发。这种疼痛具有高度致残性，且对药物治疗反应不佳。
近些年，MSC疗法被认为是治疗该类疼痛的潜在武器。如脊髓损伤，它所造成的神经性疼痛可由几种机制介导，包括神经元兴奋性增加，以及随后巨噬细胞流入导致的血脑屏障破坏，而MSC被认为可以调节小胶质细胞和巨噬细胞的活性，降低炎症细胞因子。
2018年，西班牙马德自治大学的研究者们给10名患有慢性脊髓损伤的患者移植了1亿个MSC，并在第4个月和第7个月重复此过程，于第1/4/7和10月时进行随访，通过标准数字评定量表测量治疗后神经性疼痛的强度。他们发现，首次施用后，患者神经性疼痛显著且进行性改善。
△论文：自体骨髓基质细胞的鞘内给药可改善脊髓损伤患者的神经性疼痛[7]
再如腰椎退行性椎间盘疾病相关的神经性疼痛，美国研究者曾对33名符合条件的患者移植了自体来源的骨髓MSC[8]，此后在长达六年的时间里收集患者各项数据，包括数字疼痛评分 （NPS）、改良的单一评估数字评估（SANE）评级、功能评级指数（FRI）、椎间盘后维度的测量和不良事件。
该则研究发现：没有严重的不良事件，相较于基线的NPS变化评分显著，平均改良SANE评级显示治疗后3年平均改善60%。20例患者在接受之后进行MRI，85%的椎间盘膨出大小减小，治疗后平均减小了23%。
这些证据证明：凭借着免疫调节及抗炎功效，干细胞可在治疗慢性疼痛方面发挥卓越的效用，有望为患者提供一种作用更显著、长期使用更安全的新兴疗法。
慢性疼痛是压在患者身上的一座大山，虽不致命却足以毁掉他们的生活，好在如今再生医学正为患者们拨开迷雾，随着科学家用一份份研究结果证明再生医学能安全有效地镇痛、改善患者生活质量，这类新型技术迈向临床的脚步也将加速，相信在不远的将来，能够拯救诸多困在“疼痛”中的患者。
参考文献：
[1] Evidence-Based Clinical Practice Guidelines on Regenerative Medicine Treatment for Chronic Pain: A Consensus Report from a Multispecialty Working Group.https://doi.org/10.2147/JPR.S480559.
[2] Nociceptor Sensory Neuron-Immune Interactions in Pain and Inflammation.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5205568/
[3] Promising improvement of chronic lateral elbow tendinopathy by using adipose derived mesenchymal stromal cells: a pilot study.
https://doi.org/10.1186/s40634-020-00320-z
[4] Improved outcomes after mesenchymal stem cells injections for knee osteoarthritis: results at 12-months follow-up: a systematic review of the literature.https://doi.org/10.1007/s00402-019-03267-8
[5] Effect of mesenchymal stromal cells transplantation on the outcomes of patients with knee osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis.https://doi.org/10.1002/jor.25724
[6] Immunomodulatory placental‐expanded, mesenchymal stromal cells improve muscle function following hip arthroplasty.https://doi.org/10.1002/jcsm.12316.
[7] Intrathecal administration of autologous bone marrow stromal cells improves neuropathic pain in patients with spinal cord injury.https://doi.org/10.1016/j.neulet.2018.01.035
[8] Treatment of lumbar degenerative disc disease-associated radicular pain with culture-expanded autologous mesenchymal stem cells: a pilot study on safety and efficacy.https://doi.org/10.1186/s12967-017-1300-y.
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