炎症性肠病概述

 

炎症性肠病(Infammatory bowel discase， IBD)是“ 类免疫介导的以消化道炎症为主要表现的系统性疾病，克罗恩病与溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是炎症性肠病的两大主要类型。其治疗主要以缓解临床症状和控制炎症发展为主，包括药物治疗和必要时的手术治疗。

 

 

传统方法干预炎症性结肠炎效果不理想

 

目前认为炎症性肠病因主要由环境、遗传、感染以及免疫等多个因素相互作用所致。传统干预方法主要包括药物干预、益生菌、生物靶向干预，手术与中医中药及其他干预等。

 

当前，国内外针对炎症性肠病传统干预办法均不尽人意。有报道显示，即使运用以上结合疗法在16周内未达成临床缓解溃疡性结肠炎患者仍高达60%，因此，急需寻找新的干预途径。

 

UC的发病率在世界范围内不断上升，欧洲发病率最高（24.3/10万），北美发病率为19.2/10万，亚洲和中东地区发病率约为6.3/10万。结肠黏膜的溃疡和炎症，可能引起UC患者腹痛、腹泻和直肠出血。

 

UC的确切发病原因尚不清楚，目前的研究显示，免疫系统的异常激活，遗传易感性和黏膜屏障缺陷引起的肠道菌群改变，可能在UC的病理生理学中发挥关键作用。

 

现有的UC临床治疗方案，包括常规药物、内镜治疗和手术治疗。

 

绝大多数UC患者接受药物治疗，传统药物包括5-氨基水杨酸（5-ASA）、全身性皮质激素、局部皮质激、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）、环孢素、甲氨蝶呤。除此治疗维多珠单抗、抗-TNF单抗等生物制剂也越来越多用于中重度UC的治疗。

 

遗憾的是，UC目前很难被完全治愈。之前一项基于人群的前瞻性队列研究显示，74％的患者在5年观察期间至少出现一次复发。之前的一项荟萃分析表明，60.3％（887/1470）UC患者接受5-ASA治疗无法达到缓解，这意味着超过一半的UC患者可能无法通过传统药物控制疾病。更重要的是，服用这些药物可能会导致各种不良反应。

 

使用全身性激素治疗可能导致皮肤病变、体重增加、高血糖、骨质疏松症、肾上腺皮质功能不全和白内障。

 

此外，全身性激素治疗会增加机会性感染的风险，特别是与免疫抑制剂联合使用时。免疫抑制剂会诱发脊髓毒性和肝毒性，约四分之一的患者可能会出现药物不耐受或停止治疗。

 

 

间充质干细胞（MSC）是目前多能干细胞的研究热点之一，在过去的几十年中已被广泛研究。

 

MSC可以很容易地从脐带和胎盘中分离、培养和增殖。由于其低免疫原性和免疫调节的作用，MSC已在各种炎性疾病和肾移植中显示出治疗效果。

 

众多的研究证实，在炎症环境中MSC会释放各种炎症介质（免疫抑制分子、生长因子、外泌体、趋化因子、补体和多种代谢物），来调节固有免疫和获得性免疫应答，从而促进受损组织的修复和再生。

 

治疗炎症性肠病新疗法—干细胞治疗

 

干细胞治疗是一种新兴的炎症性肠病的治疗手段，其通过免疫调节和免疫重建等机制缓解黏膜炎症。目前用于治疗炎症性肠病的干细胞主要有间充质干细胞，主要方法有干细胞移植(自体或异体)及局部注射。临床研究证实干细胞移植对难治性炎症性肠病有一定效果，并能够使部分患者长期维持缓解。

 

间充质干细胞（MSC）是一类具有自我复制能力和多向分化潜能的成体干细胞，具有归巢、组织修复和免疫调节功能，近年来有众多的研究表明MSC在治疗IBD方面具有独特的优势。MSC可以选择性地迁移到受损组织和炎症部位，促进肠道受损上皮的再生和血管生成；调控内质网应激，改善肠道炎症；上调紧密连接蛋白的表达，减少基质金属蛋白酶的表达，以改善肠黏膜屏障功能；促进炎症部位浸润的T细胞和巨噬细胞向抗炎表型转化，调节炎症反应。MSC还可以重建肠道免疫耐受。

 

 

据报道，同种异体的MSC用于31例难治性IBD的临床试验治疗中，约有60%的患者IBD临床反应指数转为阴性，约40%的患者达到了临床缓解。Liang等研究显示骨髓MSC可以增强传统治疗的免疫抑制作用。Mayar等研究结果显示，联合稳定剂量的免疫抑制剂或生物制剂治疗、50例CD患者应用胎盘来源的MSC治疗组中36%患者达到临床反应指数，14%达到临床缓解。Forbes等进行的一项Ⅱ期临床研究显示，生物制剂治疗无效的15例CD患者经过异体脂肪MSC静脉输注治疗后，疾病活动指数下降，12例患者达到临床反应，8例患者达到临床缓解，7例患者达到内镜下改善，1例患者出现严重不良反应（可能与治疗无关）。为了研究MSC的致瘤性，进行了一项长达5年的随访研究，103例经MSC治疗的IBD患者与对照组患者相比，肿瘤的发生率无统计学差异。

 

研究案例

 

2018年2月吉林某医院消化科SAGYNBAEVA等对炎症性肠病实施干细胞疗法干预后，发现在慢性复发性和持续复发性炎症性肠病患者缓解期持续时间均有延长。

 

证实干细胞疗法相比于传统疗法在缓解炎症性肠病活动性和降低自身抗体集中度方面更胜一筹。

 

HU等对34例中严重炎症性肠病患者进行干细胞移植，发现相比于基础干预对照组而言，移植组患者反应良好，弥漫性，深部溃疡及广泛肠道炎症均有明显改善，Mayo评分显著下降，且没有出现明显不良反应。

 

另外有众多报道认为干细胞疗法对于肛周克罗恩病有良好疗效，在干预溃疡性结肠炎后，明显缩小炎症部位面积、缓解了腺损伤、减少炎症细胞浸润。

 

 

干细胞疗法干预炎症性结肠炎八种作用机制

 

目前最新研究发现，干细胞疗法能够有效干预炎症性肠病，主要是发挥了以下八大作用机制：

 

1、低免疫原性：不论自体或异体干细胞移植均无需清髓或配型处理，因其只在细胞表面表达低水平Ⅰ型HLA抗原，且不表达Ⅱ型HLA抗原和T细胞辅活化因子。

 

2、来源广泛：体外培养易于甄选分离，可来源于人体多种组织，如骨髓、脂肪、脐带、胎盘等。

 

3、自我增殖和多向分化潜能：其可诱导分化为脂肪细胞，成骨细胞，软骨细胞，骨骼肌细胞，特定情况下还可分化为肝细胞，心肌细胞和神经细胞。

 

4、归巢特性：干细胞移植进入人体后，能够自动迁移到受损部位进行修复。

 

5、参与血管再生：干细胞移植归巢于受损组织后，分泌多种促血管活性物质（如可溶性的血管生长因子）诱导血管内皮细胞进行增殖和迁移，促进新生血管形成，对组织进行修复。

 

6、免疫抑制性：通过细胞间直接的交互作用和分泌可溶性细胞因子来对机体特异性和非特异性免疫产生抑制作用。如其可通过诱导分裂停滞无反应性来抑制T细胞，B细胞，自然杀伤（natural killer，NK）细胞和树突状细胞（dendritic cells，DC）增殖。

 

7、抑制肠壁纤维化：溃疡性结肠炎患者因长期慢性炎症反复刺激，病情反复发作，迁延不愈，易导致肠壁纤维化，结肠缩短，肠腔狭窄，顺应性减弱。众多研究均表明干细胞疗法有明显抗纤维化作用。研究者运用干细胞移植干预大鼠肝纤维化，发现其可上调肝细胞生长因子的表达，缓解肝纤维化。

 

8、基因转染：干细胞易于转染目的基因，实现特定医学需求。如干扰素-γ（interferon⁃γ，IFN⁃γ）能够增强干细胞免疫抑制功能。研究者发现，将表达IFN-γ质粒转染到干细胞中，发现其自我分泌IFN-γ增强了其原有功能，更能有效作用于病灶。

 

总体来说，干细胞治疗IBD有较好的应用前景。目前已有一定数目的临床试验证实间充质干细胞对难治性克罗恩病有较好疗效，使部分患者达到治愈。期待相关干细胞产品早日在中国上市，将我国克罗恩病患者从病痛中拯救出来！