肿瘤治疗的常规方法3+2

 

众所周知，恶性肿瘤有三大治疗方法，即手术、放疗和化疗。近10多年来，靶向治疗和免疫治疗逐渐应用于临床实践，明显提高了肿瘤患者尤其晚期患者的生活质量和生存时间。所谓靶向治疗，顾名思义就是针对肿瘤细胞相对特有的靶点设计的靶向药物，具有针对性强、副作用小、疗效确切的优点。譬如治疗肺癌的吉非替尼、治疗乳腺癌的曲妥珠单抗等。所谓免疫治疗，主要指免疫检查点抑制剂，包括PD-1抗体、PD-L1抗体和CTLA-4抗体等，通过解除T细胞的免疫耐受状态，使得T细胞重新获得杀灭肿瘤细胞的能力。免疫治疗联合靶向治疗或者联合化疗，已经改变了现有临床实践，极大地延长了肿瘤患者生存。那么，近来备受关注的标价120万一袋（68毫升）的CAR-T细胞治疗，又是什么呢？适用于哪些肿瘤？效果到底如何？安全吗？

 

 

细胞治疗的前世今生

 

所谓CAR-T疗法，全称是嵌合抗原受体T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T cell therapy），是细胞治疗的一种。

 

其实大家对细胞治疗并不陌生，如输注患者本人或家属或健康脐带血的CIK细胞、DC-CIK细胞等。CIK细胞是细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine-Induced Killer cells），DC-CIK细胞是肿瘤抗原刺激的树突状细胞（Dendritic Cell）诱导的CIK细胞。由于缺乏大样本的循证医学证据和“魏则西事件”的影响，国家卫健委已经全面停止CIK和DC-CIK等细胞治疗（临床试验除外）。

 

简答的说，既往细胞治疗就是在体内选取免疫细胞中的DC和CIK细胞，然后在体外扩增，只是让细胞数量变多了，但并没有变强，送回到患者体内，无法产生肿瘤特异性的杀伤作用，疗效有限。而CAR-T细胞治疗，选取的是免疫细胞的战斗主力T细胞，这些T细胞不仅仅接受人为扩增，增加数量，关键是接受特殊改造，增强特异攻击力，然后再送回患者体内。

 

CAR-T细胞的特殊改造

 

CAR-T细胞就是改造过的T细胞，是更强大的具有靶向作用的T细胞。那么具体如何改造呢？为什么叫嵌合抗原受体T细胞呢？

 

首先，我们需要确定肿瘤细胞表面的相对特异的抗原标记。每一种肿瘤细胞表面的抗原标记都不一样。譬如，对于弥漫性大B细胞淋巴瘤来说，这个抗原标记叫做“CD19”，是一种细胞表面蛋白。

 

然后，免疫学家设计出可以结合这种抗原标记的受体。通过基因工程技术，使得T细胞表面表达这样的受体，这样T细胞在体内就能更加顺利地找到肿瘤细胞。

 

为了进一步增强T细胞的杀伤能力，在T细胞表面的受体下面还连接上一段刺激分子，这样T细胞表面受体和肿瘤细胞表面的抗原标记一旦结合，刺激分子就会向T细胞发出激活信号，促进T细胞杀伤肿瘤细胞。

 

CAR-T细胞治疗的疗效和安全性

 

2021年6月，国家药监局批准国内第一款CAR-T细胞（阿基仑赛注射液）上市。适应症：用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤）。

 

随后2021年9月，国家药监局批准国内第二款CAR-T细胞（瑞基奥仑赛注射液）上市。

 

这两款CAR-T细胞都是靶向淋巴瘤细胞表面CD19的嵌合抗原受体T细胞，适应症都是后线治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤。从国内的临床试验数据看，总体有效率（完全缓解+部分缓解）接近80%，完全缓解率超过50%。

 

客观上讲，对于三线及以上复发难治的大B细胞淋巴瘤患者，CAR-T细胞治疗可以获得一半以上患者的完全缓解，可以说“疗效惊奇”。但缓解持续时间和总生存率有待进一步临床观察。另外值得注意的是不良反应。

 

国内批准的这两款CAR-T细胞，都是针对淋巴瘤细胞表面的相对特异抗原标记“CD19”。大家也知道，正常B细胞也会表达CD19。这些正常的B细胞也会被CAR-T细胞无辜杀死，而B细胞是我们抵抗感染所必需的淋巴细胞。所以这两款CAR-T细胞产品都会产生一定的不良反应。另外大家普遍担心的不良反应是细胞因子释放综合征（也叫细胞因子释放风暴）和神经毒性。如果处理不及时可能会危及生命。

 

细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS）发生原因是由于大量CAR-T细胞送入体内，导致免疫系统被激活，释放大量炎性细胞因子，从而使人体产生严重不良反应。临床表现包括：高烧、毛细血管渗漏、全身水肿、低血压、少尿、心功能不全、呼吸困难、肝肾功能衰竭等。

 

神经毒性发生原因目前不是很清楚，可能与CRS有关。临床表现包括头痛、谵妄、语言丧失、反应迟钝、癫痫发作、昏迷等。

 

 

CAR-T细胞治疗的应用前

 

CAR-T细胞治疗目前获批的瘤种都集中在血液肿瘤（如淋巴瘤），并没有实体瘤。像我们平时说的肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌等等都是实体瘤。在实体瘤领域的CAR-T治疗尝试并没有取得像血液肿瘤那样的成功。

 

已经获批的CAR-T细胞治疗，都是靶向淋巴瘤细胞表面的CD19。一方面，在实体瘤细胞表面找到像CD19那样的标记比较困难；另一方面，实体瘤的肿瘤微环境和血液肿瘤完全不同，里面有很多免疫抑制成分会削弱治疗效果。所以实体瘤的CAR-T研究，大多数仍停留在I/II期研究。

 

尽管CAR-T细胞治疗实体瘤还没有取得重大突破，但随着实体瘤细胞表面的靶点鉴定和优化、基因工程技术的进步，我们期待CAR-T细胞治疗能够应用于更为常见的实体瘤患者。